针对新的性能增强药物在兴奋剂控制:选择性雄激素受体调节剂(指控)

马里奥Thevis和威廉Schanzer

预防掺杂中心研究所的生物化学、德国科隆体育大学,是Sportpark Mungersdorf 6, 50933年德国科隆。电子邮件:(电子邮件保护)和(电子邮件保护)

介绍

兴奋剂控制部门和体育药物测试实验室经常遇到非法使用违禁疗法,因此开发了各种分析策略来检测滥用药物和/或其代谢产物(s)在血液或尿液标本。除了临床批准药物的政府禁止在体育运动中,新药候选人目前接受早期或高级临床试验也被调查的主题关于他们的患病率和滥用运动员。¹一类新兴疗法包括所谓的选择性雄激素受体调节剂(指控),这是一个化学种类繁多的非甾体生物活性的化合物,tissue-selectively雄激素受体激活。这些物质,正在开发治疗癌症恶病质和sarcopenia以及其他用途包括,例如,男性避孕,²具有相当大的潜力,提高性能,增加肌肉大小和强度概念验证研究。虽然尚未获得临床批准这些药物或制药公司发起,兴奋剂控制实验室敦促为这些化合物屏幕容易获得最近的研究提供了证据。³

Arylpropionamide-derived指控,

临床上最先进的指控,包括一个arylpropionamide-based核与不同取代基的A - b环(见图1),于1998年首次报道了道尔顿和同事。⁴Andarine(也被称为4,图1中,结构1)展示了伟大的治疗潜力,进行第二期临床试验以及广泛的在体外和在活的有机体内代谢研究。这些显示显著的脱乙酰作用和羟基化以及其他降解反应磺化和glucuronidation紧随其后。新陈代谢更稳定的金融衍生品被认为是轴承含氰基的卤素取代基取代硝基和n -乙酰残留物(如Andarine)中产生类似物如s - 1,有22或S-24(图1,结构2、3和4分别),和医学的结果引发关注和欲望的增加一定的“运动员”,讨论了可用性,剂量,理想以及大概几年来在网络聊天室不良影响。2005年,担心滥用非法生产和/或获得由专业和业余运动员成长在反兴奋剂的指控当局开始掺杂控制研究项目支持和推行国际反兴奋剂组织和研究团体。这些产生了检测方法的指控轴承使用液体chromatography-tandem上述arylpropionamide核质谱分析。⁵在接下来的几年里,各种附加的指控与核心结构来源于喹啉,tetrahydroquinoline或双环乙内酰脲核研究详细和全面的质谱数据生成启用完好无损的探测和识别分析物在尿液和血液标本。⁶

代谢arylpropionamide-derived指控,

测量活性药物是一个很好的方法,如果血液(以及血浆或血清)样品进行测试。然而,由于尿液是最常见的收集兴奋剂控制矩阵,简洁的知识代谢的程度这些疗法必须确保检测的指控后使用,特别是在回顾上下文有关反兴奋剂的分析。因此,使用人类肝微粒体体外代谢研究的准备工作进行了Andarine和其他arylpropionamide-based的指控。⁷这些发现各种潜在目标化合物运动药物测试目的,尤其是b环耗尽Andarine(图1中,结构5)。这进一步补充现有掺杂控制方法和扩大的聚光灯为这种新的非甾体类药物测试实验室合成代理。

第一次发现在黑市上的指控

尽管指控仍然接受临床试验和尚未批准在任何国家,越来越关注关于非法生产和/或分布式指控,导致这些新兴的包容整个类的药物为禁止列表2008年世界反兴奋剂机构出具。的必要性这一行动证实了最近发现的Andarine通过互联网广告和销售(图2)。³众多互联网公司试图吸引顾客购买他们的产品与“SARM-like属性”,和真正的Andarine确实发现在这些情况下。依照科学出版物产品称为4标签含有300毫克每毫升的4摄入的解决方案。定性分析揭示Andarine的存在证明了液体chromatography-high决议/高精度(串联)质谱(图3)。然而,Andarine被量化为150毫克毫升¹唯一的,最重要的是,一个未知杂质占大约15%被观察到。基于深入说明后Andarine的离解通道-电喷雾电离(ESI)其次是collision-induced离解,产品的起源离子(图3)成立,和碎片被分配给不同的分子。因此,离子m / z150年、205年、261年和289年代表完整的b环,环和手性核心Andarine结构,分别如图3所示。使用这些数据结合准确的前体和产品质量的离子污染物以及信息一般合成路线对arylpropionamide-based指控,污染被确认为2-hydroxy-2-methyl-N - (4-nitro-3-trifluoromethyl-phenyl) 3 (4-nitro-3-trifluoromethylphenylamino)丙酰胺(S-4-2A)造成不完全净化的合成中间体,因此,重复最后一圈的化合物(图3 b)。S-4-2A的完整的分子被发现m / z495年,55 Da高于Andarine。此外,离子m / z150年失踪,这说明修改b环,证实的事实所有产品离子代表一个戒指和核心结构(例如,m / z205年、261年和289年)。100000高分辨率质谱的分辨能力不允许两个物种的分离导致的信号米/z 205(占m / z150 + 55)和准确的质量测量m / z495年进一步支持预期的元素S-4-2A结合C₁₈H₁₃N₄O₆F₆(错误= 1.8 ppm)。对人类有机体的污染的影响是未知的和被认为是一个主要的健康风险如果管理!

口服后Andarine代谢

结果显然唾手可得的黑市产品的指控,尿液样本含有活性药物Andarine及其代谢物在兴奋剂控制实验室2010年科隆。虽然不是代表政府控制的一项研究中,标本被用来研究和比较代谢物的概要文件这些产品预测通过体外孵化项目。⁸最丰富的代谢物的Andarine总结在图4中,这些观察和特征匹配使用人类肝微粒体的准备。主要代谢途径包括羟基化、脱乙酰作用、减少和结合葡糖苷酸或硫酸盐,引起各种各样的降解产物。消除整个b环导致代谢物M5产生效用的目标分析物由于其相对长期排泄,因此,选择检测管理Andarine几天后,它已不再被使用。M5进一步生成数量足够的核磁共振光谱描述使用电化学代谢模拟系统,主要生产Andarine b环枯竭的模拟。半岛综合体育官方APP下载德甲⁹确认后预测的成分和结构,M5(或其葡萄糖醛酸结合M4)被选为常规的主要分析物掺杂控制分析表明Andarine的非法政府。

结论

选择性雄激素受体调节剂代表小说类疗法具有良好的临床特性,特别是关于他们使用的治疗和预防许多疾病,包括癌症恶病质,sarcopenia,退行性疾病和骨质疏松症。相比传统的类固醇的治疗观察哪些不良影响特别是由于缺少组织选择性,指控的使用证明了有效性和安全性概念验证研究和先进的临床试验。这些属性,然而,也为他们的滥用导致了巨大的潜力在业余和精英的运动。不久之后第一次研究数据的指控发表在科学文章,无数的讨论在网络聊天室“如何使用”和“获取”可以遵循,指示人以外的其他患者的相当大的兴趣在这些新的治疗药物。因此,体育药检部门和实验室已经开始实施新的目标化合物在常规筛查化验检测非法应用程序之前,这些指控,正式启动,引入医药市场。这些预防方法应当最小化“机会之窗”,作弊的运动员可能在获取和管理未经批准和几乎没有可用的实验药物候选人非法改善他们的表现。

引用

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