光的声音:生物医学应用的光声学

Hilde Jans和Xavier Rottenberg

imec, Kapeldreef 75,3001比利时鲁汶

DOI:https://doi.org/10.1255/sew.2022.a1
©2022作者
在创作共用BY-NC-ND许可下发布

观察身体内部

医学成像技术提供了独特的身体内部视图，对诊断和疾病监测是无价的。从x射线，通过磁共振成像(MRI)到超声波，这个领域是广阔而多样的。当成像生物组织时，模态的选择取决于用于成像的对比度以及分辨率和深度之间的权衡。光波可以产生高分辨率的图像，但不能不受干扰地传播很远。在组织的深处，光线被散射，导致图像模糊。高能x射线是一种特殊的情况，因为它们能穿透组织深处，产生高分辨率的图像，但它们的电离辐射限制了它们的使用。

为了克服这些缺点，其他不依赖于无扰动光传播的选择也已经被探索。声波或声波是众所周知的安全监测胎儿在子宫内使用超声成像。这些机械波比相同频率或波长的电磁波散射更少，因此它们可以到达组织深处的物体。然而，超声图像通常存在分辨率低的问题。基于与氢核相互作用的无线电波的MRI显示出类似的特征，具有良好的深度探测，但分辨率有限。核磁共振成像图像比超声图像更详细，但它们通常不是实时的，而且是静态的。此外，MRI是一项繁琐的技术，通常需要造影剂来提高分辨率。

在这些已建立的成像方法之间的软点出现了一种新的技术，它具有光成像的分辨率和声成像的良好深度穿透性，称为光声学(PA)。它能够比其他技术成像更精细的血管，而不需要造影剂或x射线曝光(光声成像，PAI)。PA还可以应用于光谱学，描述光与物体相互作用时的光谱特半岛综合体育官方APP下载德甲征(光声光谱，PAS)，例如，根据独特的光谱特征识别生物分子并监测其浓度(图1)。Imec目前正在研究这项技术，以释放PA在生物医学应用中的全部潜力。

图1所示。成像与光谱学。半岛综合体育官方APP下载德甲当成像在几个光谱成分(蓝色，红色，黄色)中探索更大的区域时，光谱学将一个成分的整个光谱特征可视化。半岛综合体育官方APP下载德甲

光的声音

一个多世纪前，亚历山大·格雷厄姆·贝尔首先发现了光声效应，这种效应将光和声音结合在一起，创造出一幅图像。贝尔注意到某些物质在受到光脉冲的照射时会发出声音。吸收光会使这些材料中的分子升温。当分子膨胀和放松并推动周围组织时，热量反过来产生压力变化。这种压力或声波可以通过(一组)麦克风检测到，并重建为高分辨率图像(图2)。

图2。光声原理。当光脉冲击中组织时，吸收光的分子会因受热而膨胀和松弛。这些振动产生的压力波可以被检测到并重建成图像。

扩声技术的优势在于它不聚焦光——光在组织中会衰减——而是聚焦声音。只有吸收光的目标分子或结构才会选择性地发出压力波。这意味着“光学对比”图像可以在更深的位置和浑浊的结构中实现。也不需要荧光标签或标签。通过调整激光束的波长，可以增强目标结构的对比度，或者通过使用不同的波长，可以在一张图像中显示不同的结构。一个有趣的应用是检测血红蛋白中的氧饱和度水平，其中含氧和脱氧血红蛋白吸收不同波长的光。这些特点也适用于光谱学，导致技术零背景和非常低的检测极限。半岛综合体育官方APP下载德甲当光照射到样品上时，只有当最少量的粒子存在并吸收光时，它才会发出声波。

高灵敏度超声波麦克风

半导体技术能够将超灵敏麦克风和高光谱纯度的光源集成到芯片上，将PA感测提升到一个新的水平。在探测器方面，需要一个大而密集的高灵敏度超声麦克风阵列，具有高带宽读出。由于组织衰减，PA中的信号非常小。麦克风的灵敏度越高，噪音越低，你就能在组织中听得越深。Imec目前的光机械超声传感器被认为是光声和超声成像领域的一流产品。¹它基于光机械波导，而不是压电晶体，将声音转换为可测量的光信号(图3)。这种新方法的检测极限比同等尺寸的最先进压电元件高两个数量级。这使得诸如颅骨功能脑成像之类的应用成为可能，由于骨骼的强超声衰减，压力波非常小。此外，这些微小传感器的精细矩阵可以很容易地与光子多路复用器集成在芯片上，为小型化导管等新应用开辟了道路。

图3。imec光-机械超声传感器的横截面和扫描电镜图像。

光产生声音

为了成像的目的，光源通常有一个或几个波长。目标结构将吸收优选波长的光。然后可以互补地使用第二或第三波长来为目标结构创建背景。成像光源是高功率的，以保证足够的能量密度在大体积的组织(约1厘米)中产生图像^3.）.最后，它们需要能够脉冲光。分子的一次热膨胀不会产生压力波。为了发生这种情况，分子也必须放松。当你对光进行脉动时，会产生交替的膨胀和松弛，从而产生可探测的声波。

对于光谱半岛综合体育官方APP下载德甲学，要求有点不同。在这种情况下，你需要一个可调谐的光源，或者一个波长范围很宽的光源，你可以调制它来产生声信号。然而，该技术通常需要在每个感兴趣的波长采集许多单独的图像，这延长了成像时间，并在样品在采集之间移动时产生误差。双梳激光器将为这个问题提供一个优雅的解决方案，因此，正在研究PA应用。

光学频率梳同时产生数千个离散的光学频带，这些频带间隔均匀且非常窄，就像梳子的齿一样(图4)。在双梳源中，两个梳组合在一起，其中一个频率相对于另一个略有偏移。一对梳子齿(每把梳子上各有一颗齿)相互干扰，造成“敲打”。节拍音符由麦克风检测。每对光的平均光频率被调制成一个独特的声频率，换句话说，光吸收光谱被复制到声域。例如，对于“绿色”波长梳对，平均绿色将被目标分子吸收，并产生一个独特的音调，其频率等于两个“绿色”光频率之差。如果麦克风接收到绿色声波频率的信号，你可以看到这个频率的频谱峰值。

图4。双梳光源原理。两个光学频带略有不同的频率梳相互作用产生跳动。当光被吸收时，麦克风可以检测到特定频率的节拍音。

Imec与根特大学的一个Imec研究小组光子学研究小组一起，最近创造了一种锁模激光器，这是最流行的产生双梳的光源，可以集成在芯片上(图5)。²片上集成开启了小型化、稳定和低成本激光源的可能性。目前在硅平台上的演示显示，由于相对较高的波导损耗和平台的温度敏感性，在脉冲能量、噪声和稳定性方面的性能有限。Imec的集成锁模激光器是在氮化硅(SiN)上制造的。与硅等材料相比，SiN是主要的光子集成平台之一，具有非常低的波导损耗和低温度灵敏度。该结果是迈向高脉冲能量、低噪声、片上锁模激光器的第一步，imec正在研究将其作为双梳PA光谱学的候选激光器。半岛综合体育官方APP下载德甲

图5。由imec和根特大学光子学研究组共同设计的SiN锁模激光器原理图。

光源的光谱

双梳激光器是光源中的劳斯莱斯，但并不是所有的应用都需要这样一个花哨的光源。有限公司₂，例如，它在4.3 μm处有一个很大的吸收峰，可以用一个简单的黑体辐射器发射宽带连续光谱来检测。有限公司₂感觉是一个例外;对于类似成分的复杂传感，一个好的光谱仪仍然需要一个好的窄光谱带宽光源，如量子级联激光器阵列或双梳激光器。除了这些高端光源，imec也在研究基于发光二极管(led)的中端光源。led是成像和光谱学的有趣候选者，因为它们成本低，坚固耐用且易于使用。半岛综合体育官方APP下载德甲另一方面，led的挑战在于，它们不能像双梳激光器那样立即产生光谱。通过组合两到六个led，你已经可以获得一个粗略的光谱。虽然分辨吸收峰是困难的，但在背景和其他处理技术的关联下是可能的。imec目前的工作重点是在可见范围内的芯片上的led阵列。

应用程序

PAI和PAS作为一种新的、无创的生物医学应用技术正在兴起，填补了现有模式之间的空白(图6)。PAI特别适合血管和血氧饱和度成像，因为血红蛋白具有很强的PA特征。因此，通常表现为新生血管的肿瘤的诊断是PAI的潜在应用领域。特别是，正在研究PAI作为乳房x线照相术的替代方法。乳房x光检查是当今乳腺癌的主要检查方法。然而，它可能是痛苦的，需要暴露在x射线下，并且在致密的乳房组织中检测肿瘤仍然存在困难。PA可以达到50厘米的深度，不使用有害的辐射，并且可以通过调整光源到血红蛋白的吸收频率来清楚地显示肿瘤周围的新血管网络。其他成像应用包括功能性脑成像、动脉硬化检测和视网膜成像。

图6。光声学使生物医学应用的非侵入性，高分辨率传感成为可能。

PAS可用于检测血液中的生物标志物，如皮质醇，或用于呼吸分析。然而，对糖尿病患者至关重要的非侵入式血糖传感技术才是圣杯。这是一个具有挑战性的应用，因为葡萄糖信号通常很弱，这是由于人类皮肤的差异和皮肤所经历的变化取决于环境。一旦你有了一个强大的葡萄糖传感器，你也可以了解葡萄糖代谢和浓度是如何变化的，因为当葡萄糖浓度较高时信号会更强。最重要的是，手指刺痛将成为过去。

参考文献

1. W.J. Westerveld, Md. mahmudd - ul - hasan, R. Shnaiderman, V. Ntziachristos, X. Rottenberg, S. Severi和V. Rochus，“灵敏、小型、宽带和可扩展的硅光子学光机械超声传感器”，自然光子学15，341 - 345(2021)。https://doi.org/10.1038/s41566-021-00776-0
2. A. Hermans, K. Van Gasse, J.Ø。Kjellman, C. Caër, T. Nakamura, Y. Inada, K. Hisada, T. Hirasawa, S. Cuyvers, S. Kumari, A. Marinins, R. Jansen, G. Roelkens, P. Soussan, X. Rottenberg和B. Kuyken，“高脉冲能量iii - v -on氮化硅锁模激光器”，APL光子学6，096102(2021)。https://doi.org/10.1063/5.0058022<