Rodolfo j . Romanach^一个拉斐尔·门德斯^一个和金姆·h·Esbensen^b

^一个波多黎各大学马亚圭斯校区校园,波多黎各。电子邮件:(电子邮件保护);(电子邮件保护)
^b顾问,独立研究员,博士(h.c。)www.kheconsult.com。电子邮件:(电子邮件保护)

本文概述了如何抽样理论(TOS)是成为一个有价值的在线分析和监测指南(近红外(NIR)和拉曼光谱)药物粉末混合物。半岛综合体育官方APP下载德甲灵感来自一个最意想不到的源头——采矿和矿物加工行业!抽样要求金矿似乎完全不相关的制药科学家和技术人员。材料在这些行业是如此难以置信的不同处理,求belief-beyond两个行业生产高价值的产品。历史上,服务条款是在开发的采矿和矿物提取/加工行业,制药领域之外的“肯定”应用程序。然而,事实证明,管理原则和采样单元操作的服务条款同样适用于制药过程的,但是流的物质有一定的异质性(残余异质性)后有效的混合。在本专栏中所描述的问题显示出TOS也能够解决粉末取样困难困扰制药行业很长时间了。^{1 - 5}事实上服务条款是在这个领域成为一个强有力的推动者。

背景

这些困难在制药行业同已经反映在美国食品和药物管理局的撤回草案指导混合均匀性和探矿权第二稿的指导。^6、7撤军的初稿指导混合均匀度在2003年8月恰逢行业讨论的价值过程分析技术(PAT)倡议作为设计的手段,监测和控制所有制药过程。⁸结果帕特指导随后的cgmp 21^圣世纪(cgmp,目前的良好生产规范)作为邀请最先进的科学技术应用于药品生产。⁹的时间是正确的一种新方法;引入服务条款作为一种新型的指南允许关注抽样代表元素的关键要素,几乎完全缺乏。^{4、10 11}

发生了什么之前光谱采集和分析同样重要!

采样和分析移动物质流

近红外光谱和拉曼光谱仪用于监测移动材料过程不是孤立的过程。关键取决于材料获得的光谱处理之前或在信号采集。如果隔离药物混合光谱采集之前,NIR光谱将会修改,因为它所代表的并不是一个正确的体积化合物组成的流。服务条款的定义提供了一个抽样的质量减少选择的特定子集的手术单位(增量)用者总是满足,除非人确切地知道是什么做的获取具有代表性。这是唯一可能的条件抽样的正确性尊重和采样精度)。一般服务条款的信息,请参阅参考文献12 - 14和进一步引用。

然而,这里有一个观点:在联机分析的领域,所有的步骤进行之前光谱取样和分析收购获得的影响。不是少见的演讲,或发表文章,该状态,抽样不再是一个问题,事实上声称抽样消除通过使用在线光谱。半岛综合体育官方APP下载德甲没有什么可以进一步从真相,然而,抽样仍然是参与。总有某种抽样发生之前,或当,分析发生过程分析的情况下也不例外。Esbensen & Paasch-Mortensen详细讨论这些问题。¹⁰分析整除要么是经历了一个代表采样/ sub-sampling-sample制备过程(从lot-to-analysis),其结果是整除的内容分析;整除的基本问题是在分析仪器分析在完全控制体积分分析。或获得的光谱信号,在线或在线,通过使用一个“主要材料细胞”。

图1所示。一个简单的近红外光谱主要材料细胞的例子。半岛综合体育官方APP下载德甲液体和关于representativity流通型细胞很少提出问题的解决方案。固体混合物的情况是非常不同的。原始图片由基督教b . Zachariassen先生与许可转载。看到C.B. Zachariassen j . Larsen f . van den Berg和S.B. Engelsen,“使用近红外光谱和化学计量学的在线过程半岛综合体育官方APP下载德甲监控的氨气在低methoxylated酰胺化果胶生产”,Chemometr。智能。实验室系统。76年,149 - 161 (2005),https://doi.org/10.1016/j.chemolab.2004.10.005这张照片背后的工作。

但是有样品室和一个至关重要的区别抽样细胞。

主要材料细胞聚合粉末a.o。

分析帕特是授权问题的上下文中的理论抽样(TOS)。有许多潜在的问题与粉末流动的在线光谱采集模式和其他类型的聚合材料^15日16(这些也将稍后列在本系列)的主题。就目前而言,它可以表明这与制药粉末流动的情况。

图2显示了一个先进的连续生产操作,采用流水线式近红外光谱的分析。半岛综合体育官方APP下载德甲然而,这种设置有两个主要的局限性,因为所有流动的材料没有机会均等采样/交叉分析的增量描述错误(IDE)。材料流动两岸的集中NIR梁(板)不会分析。根据服务条款,这是一个违反了基本的抽样原则(FSP)。同时,近红外光谱辐射相互作用主要与第一个1 - 2毫米的粉状物料,这意味着获得光谱不能代表整个截面的粉混合。^{10、17、18岁}

图2。示意图说明的主要问题与在线近红外光谱的粉末流动过程分析。在当前列我们关注完整分析卷通常是建立使用传统材料细胞,导致显著的IDE和IEE(增量描述和提取错误)。TOS该配置的分析也表明,光谱获得的只是代表的表面流,不是一个完整的across-stream,深度体积。

复合抽样(常规物理取样)

药品混合总有某种程度的剩余异质性无论如何它们混合。TOS服务指南粉混合物的物理取样和分析,当说明材料非均匀性和使用的抽样程序的充分性是重要抽样误差的来源,这是尽可能抑制(优先完全消除,在可能的情况下)。只有一条路可走。

TOS的最重要的一个方面是,它是可能的抵消异质性通过复合抽样(结合有效混合时可能在进程上下文)。复合抽样的目的主要不是一个更大的样本容量,或更大的光束与混合交互的足迹。复合抽样主要是关于提取一定数量的增加特别“覆盖”完整的数量很多。在过程监控的情况下,很多是一个预先确定的过程间隔。通过收购NIR光谱的位置沿着流程流,一个非常有效的聚合复合试样,进行分析。根据增量的数量决定,复合试样自然也将更大的关于representativity总是更好的样品。

复合样品带到实验室分析,很有可能受到适当的业者,混合同系统论的步骤,,最后,一位代表整除分析(“物理复合抽样”)。换句话说:的内容样品室分析了。

或者,在这个过程中分析领域(PAT方案),光谱分析在线执行在一个适当的设计抽样单元,允许一系列光谱代表序列的增量是获得和聚合(“近红外光谱复合抽样”)。这就是TOS揭幕的不必要的IDE / IEE假定一个至关重要的作用,因为这些将传授的抽样偏差允许没有逃脱一次。TOS的角色,一如既往地为任何采样系统,指导对无偏性和抽样方差最小化。^{10,12日至16日,19日}

近红外光半岛综合体育官方APP下载德甲谱复合抽样

提供上述光谱采样问题已经充分解决,^10日,15日一个公正的“光学复合试样”将获得使用近红外光谱和拉曼光谱;半岛综合体育官方APP下载德甲例如,当一个流动的多个光谱混合平均。作为一个例子,16或32个人扫描,代表16或32光学增量,可以作为一个很好的复合试样平均流动粉末混合物。同时,可以获得100或更多的光谱每一个校准混合,准备为敷衍的近红外光谱预测模型的多元校正。按照这种方式,多个TOS-correct混合光谱的校准可以覆盖整个生产过程中很多问题。这已经被称为“两步抽样组合”的方法,目前常用的近红外光谱的许多研究人员。半岛综合体育官方APP下载德甲¹⁵这种方法的关键成功因素充分工作所有physical-optical抽样问题上述确实是决心一定程度的“定制”的代表。通常在今天的帕特应用程序,然而,这种需求是违反了因为光谱参与平均只代表流到一定的表面,非完整,深度和也可能受到不完整覆盖流动流的横向方向,图2。不幸的是,这种缺陷不能纠正事后任何最优化可以使用数据建模;下面详细说。

混合需要流成为平板电脑

药品混合很少最后过程产品,通常都是胶囊或药片。药品必须从搅拌机混合压片机。这个粉流提供了很多的机会维度转换、服务条款的管理原则之一。完整的药品生产流程,材料在滚筒式搅拌机需要抽样在三维空间中访问搅拌机的所有部分,但是有很多,与此相关的非常严重的问题。^{1 - 3、19 - 22日}从搅拌机不再被认为是足够的采样,同前。

然而,当混合材料流过提要压缩框架(压片)机、一维主导在空间和时间,如果/当所有光谱得到的全部width-depth集中流动。这是更容易获得比其他地方在feed-frame,因为这里流动限制到最小的厚度获得整个医药粉运输。在这种情况下,材料已经从一种三维多(搅拌机)一维多(饲料帧)。转换为一维也可以执行variographic分析,获取所涉及的采样和分析错误估计。^{15日,19日,第23 - 25}更多的这些强大的方面TOS参与PAT应用近红外光谱法在以后的列。半岛综合体育官方APP下载德甲

基本抽样Principle-feed框架

TOS的关键需求是很多的所有部分有相同的采样(基本抽样原则)的机会。这种需求难以满足当前位置的光谱方法用于监控制药过程,由于渗透的深度的限制的辐射同如图2所示。

提要框架,如图3所示,是最后的地方应用在线取样和分析粉末进入制锭模之前,实际上,这个位置最便利有关测量混合的均匀性,对平板电脑的药物浓度。¹²粉轮速度分布的混合饲料内框架的过程相当于生成复合试样。¹³提要内的粉末流动态帧引起一波又一波的行为促进了颗粒的重排(最佳的最终混合),也有助于增加各地很多有相同的概率被采样的机会。^14、15近红外光谱探针本地化必须精心挑选获得可再生的测量方案,避免任何停滞的粉末流。^12、16近红外光谱和拉曼光谱实时监控的粉末饲料帧内压缩机是目前最好的方法满足最基本半岛综合体育官方APP下载德甲的抽样原则(FSP)。^26-31

图3。压片机进料与内联框架API测量位置表示,“近红外光谱探针位置”。API:活性药物成分。

连续混炼机(连续搅拌机),如图2所示,还提供恒流的材料,可以通过variographic分析分析。^19日,25连续混炼机提供了一个动态一维多沿时间与一个主要维度。这里variographic分析被用来分离采样和分析错误的真实过程的可变性在连续生产。^{30日,32岁的33}

骑波

以上概述了许多激动人心的可能性NIR光谱之间的相互作用,化学计量学和服务条款;半岛综合体育官方APP下载德甲来自这方面的报道目前以增加的速度出现在专门的文献。连续生产的优点已经被广泛认可。³⁴更多的方面应当提交上述场景在后面的列。

影响多元校正/评估

上述问题产生重大影响为用于化学计量学多元校正和验证。远离总是完全理解和承认的是,传统的预测均方根误差(RMSEP)估计(使用均方根误差的不良后果的交叉验证(RMSECV)了吗³⁵)包括所有错误组件,不仅源于近红外光谱和拉曼光谱测量错误。半岛综合体育官方APP下载德甲特别是RMSEP包括所有抽样错误已经发生在网上拍信号采集过程中如果没有适当的减少或消除在设计和操作的主要材料的细胞。¹⁰这些证交所(总抽样错误)几乎总是占据绝大多数在严格的总量分析错误(TAE)。

的后果广泛的分散围绕一个特定的“预测与测量”的关系(“太宽”预测满意),绝不能被矫正,呼吁“样本”。这是昭然若揭的事实“样本”会影响同一谢霆锋+ TAE的目前参与校准/验证。因此“样本”不会工作;更多的样品同样也同样受到相同的谢霆锋+ TAE的水平。有一个35的所有这些问题充分讨论参考。

图4。不满意,太广泛分散在一个“预测与参考”关系为特定的NIR光谱校准。半岛综合体育官方APP下载德甲呼吁“样本”只会证实同样的分散,并可以针对常见的误解,不会导致RMSEP减少。

唯一的补救方法对于这种情况,不幸的是相当普遍的近红外光谱/ Raman-chemometric领域多元校准/验证,掌握TOS学位,将允许一个改进抽样+分析系统使用(99年100例这将由于草率采样实践)。

值得注意的是,制药,近红外/拉曼光谱和最优化领域最近出版的说教的文学与全面启动这些关键成功因素。半岛综合体育官方APP下载德甲^{15日,16日,35}

TOS脱颖而出!

引用

1. j·伯曼,a Schoeneman j.t谢尔顿,“单位剂量抽样:两个小偷的故事”,药物开发。印第安纳州。制药。22 (11),1121 (1996)。https://doi.org/10.3109/03639049609065948
2. J.K.普雷斯科特和t加西亚”,一个坚实的剂量和混合内容一致性故障诊断图”,制药。抛光工艺。25 (3),68 (2001)。
3. g . Boehm j·克拉克,j .成l·福斯特·t·加西亚,m . Gavini l . Gelber人类。费德,j . Hoblitzell·吉梅内斯g .莫日根f•穆奇j . Planchard j·普雷斯科特,j·蒂默曼和n . Takiar“混合使用stratefied抽样和剂量单位证明适当的混合粉混合”,PDA j .制药。科学。抛光工艺。57 (2),64 (2003)。
4. R.J. Romanach,“混合采样和决心的充分性”药品混合和混合。约翰威利& Sons,页57 - 78 (2015)。https://doi.org/10.1002/978半岛app应用下载1118682692.ch4
5. R.J. Romanach”,抽样理论缺失的环节过程分析技术(PAT)”的关键驱动因素,8^th世界会议上采样和混合艾德,南卡罗来纳州Dominy和K.H. Esbensen。澳大利亚采矿和冶金研究所,澳大利亚珀斯,第68 - 63页(2017)。
6. 美国卫生和人类服务部,药品,安达:混合均匀性分析;撤回草案指导。摘要卷99 d - 2635 (2002)。
7. 美国卫生和人类服务部,f . d . A。问题和答案在当前良好的生产实践,指导实践,2级Guidance-Production和过程控制。http://bit.ly/2peBe5q(10月26日访问年)。
8. 美国卫生和人类服务部,药品,指导Industry-PAT框架创新药品开发、制造、质量保证,页- (2004)。
9. 美国卫生和人类服务部,药品,制药cgmp的21^圣世纪基于风险的方法最终报告(2004)。
10. K.H. Esbensen和p . Paasch-Mortensen过程抽样:抽样理论——失踪的链接过程分析技术(PAT)”,过程分析技术。约翰威利& Sons,页37 - 80 (2010)。https://doi.org/10.1002/9780470689592.ch3
11. R.L.绿色,g . Thurau北卡罗来纳州Pixley, a·马特奥R.A.里德和摩根大通(J.P.希金斯,“在线监测的含水率在流化床干燥器使用近红外线光谱学考虑采样的影响方法的准确性”,半岛综合体育官方APP下载德甲肛交。化学。77 (14),4515 (2005)。https://doi.org/10.1021/ac050272q
12. DS 3077。代表Sampling-Horizontal标准。丹麦(2013)标准的基础。http://www.ds.dk
13. l·彼得森和K.H. Esbensen”代表过程抽样可靠数据分析教程”,j . Chemometr。19 (11 - 12),625 (2005)。https://doi.org/10.1002/cem.968
14. l·彼得森,p . Minkkinen K.H. Esbensen”代表抽样可靠数据分析:抽样理论”,Chemometr。智能。实验室系统。77 (1 - 2),261 (2005)。https://doi.org/10.1016/j.chemolab.2004.09.013
15. K.H. Esbensen, R.J. Romanach和公元Roman-Ospino抽样理论(TOS):一个必要且充分的保证可靠的多元数据分析在医药制造业“,多变量分析在制药行业由美联社费雷拉Ed J.C.塞斯和m . Tobyn。学术出版社,Ch。4页53 - 91 (2018)。https://doi.org/10.1016/b978 - 0 - 12 - 811065 - 2.00005 - 9所示
16. K.H. Esbensen R.J. Romanach,“NIR-analysis抽样”,手册的近红外光谱半岛综合体育官方APP下载德甲,由b . Igne和E.W. Ciurczak Ed。接受发表。
17. m·艾耶h·莫里斯,Drennen j .固体剂型近红外光谱的分析:比较的反射率和透射率测量包括有效样本质量”的决心,半岛综合体育官方APP下载德甲j .近红外Spectrosc。10 (4),233 (2002)。https://doi.org/10.1255/jnirs.340
18. c . Ortega-Zuniga k . Reyes-Maldonado r·门德斯和R.J. Romanach”研究近红外最优化模型的异质性较低的电影:光学采样和光谱预处理的作用在偏最小二乘回归错误”,j .近红外Spectrosc。25 (2),103 (2017)。https://doi.org/10.1177/0967033516686653
19. K.H. Esbensen公元Roman-Ospino, a桑切斯和R.J. Romanach,“充分性和可验证性的药物混合物和剂量单位variographic分析(抽样理论)——呼吁监管范式转变”,Int。j .制药。499 (1 - 2),156 (2016)。https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2015.12.038
20. F.J.•穆奇p . Robinson, c·怀特曼和d .空气,“粉混合采样实践”,Int。j .制药。155 (2),153 (1997)。https://doi.org/10.1016/s0378 - 5173 (97) 04865 - 5
21. R.J. Romanach和K.H. Esbensen、“抽样医药制造相当机会改善今天的练习通过抽样的理论(TOS)”,TOS论坛4,5 (2015)。https://doi.org/10.1255/tosf.37
22. g . Boehm j·克拉克,j .成l·福斯特·t·加西亚,m . Gavini人类。Geoffroy p·吉梅内斯,g .莫日根f•穆奇j . Planchard j·普雷斯科特,j·蒂默曼n Takiar和d·怀特曼”结果统计分析的混合和剂量单位含量均匀度数据从产品质量研究所获得的混合均匀性数据挖掘工作小组努力”,PDA j .制药。科学。抛光工艺。58 (2),62 (2004)。
23. K.H. Esbensen和石油醚朱利叶斯,”代表抽样、数据质量、验证非常必要三一在化学计量学”,全面的化学计量学艾德堡。布朗,r . Tauler查克。爱思唯尔,页1 - 20 (2009)。https://doi.org/10.1016/b978 - 044452701 - 1.00088 - 0
24. R.J. Romanach, a . Sanchez-Paternina K.H. Esbensen”Variographic分析一维很多医药制造业(粉混合)”,美国制药评论21 (1),22日至26日进行的(2018)。
25. a . Sanchez-Paternina当然Sierra-Vega诉Cardenas, r·门德斯K.H. Esbensen R.J. Romanach,“Variographic分析:质量保证药品混合过程的新方法”,第一版。化学。Eng。124年,109 (2019)。https://doi.org/10.1016/j.compchemeng.2019.02.010
26. Shi z, E.M. Hetrick L.E.巴恩斯托加勒特,R.G. Rupard,电汇克雷默T.M.库珀D.P.迈尔斯和公元前城堡,“发展的近红外spectroscopy-based用于制药连续性生产过程监控方法使用离线标定方法”,半岛综合体育官方APP下载德甲肛交。化学。89 (17),9175 (2017)。https://doi.org/10.1021/acs.analchem.7b01907
27. y, c.a安德森,Drennen J.K., c . Airiau和b . Igne“内联方法开发和验证过程分析技术方法在平板电脑饲料混合监控框架使用拉曼光谱”,半岛综合体育官方APP下载德甲肛交。化学。90 (14),8436 (2018)。https://doi.org/10.1021/acs.analchem.8b01009
28. p . Durao c . Fauteux-Lefebvre人类。Guay: Abatzoglou和r . Gosselin”,使用多个过程分析技术探测监控维生素混合在一个制锭饲料框架”,Talanta164年,7 (2017)。https://doi.org/10.1016/j.talanta.2016.11.013
29. 当然Sierra-Vega, a . Sanchez-Paternina n . Maldonado诉Cardenas R.J. Romanach r·门德斯,粉末流的“排队监控行为和药物含量3090 Fette饲料利用近红外光谱”的框架在不同的操作条件,半岛综合体育官方APP下载德甲j .制药。生物医学。肛交。154年,384 (2018)。https://doi.org/10.1016/j.jpba.2018.03.017
30. 当然Sierra-Vega, a . Roman-Ospino j . Scicolone F.J.•穆奇R.J. Romanach r·门德斯,“评估混合均匀的连续平板电脑生产过程”,Int。j .制药。560年,322 (2019)。https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2019.01.073
31. c . Ortega-Zuniga C.P.-D。la Rosa公元Roman-Ospino, a . Serrano-Vargas R.J. Romanach和r·门德斯”发展的近红外光谱校正模型在线测定药物浓度低,体积密度,和相对特定的空白卷在一个提要框架”,j .制药。生物医学。肛交。164年,211 (2019)。https://doi.org/10.1016/j.jpba.2018.10.046
32. 公元Roman-Ospino J.M. Vargas, e·桑切斯和R.J. Romanach,“评价分析和抽样错误预测的活性药物成分的混合浓度连续生产过程”,j .制药。创新。12 (2),155 (2017)。https://doi.org/10.1007/s12247 - 017 - 9273 - 1
33. J.M. Vargas,尼尔森,诉Cardenas, a·冈萨雷斯E.Y. Aymat, e·阿莫多瓦g .架势y结肠癌、e·桑切斯和R.J. Romanach,“过程分析技术在商业连续性生产医药产品”,Int。j .制药。538 (1 - 2),167 (2018)。https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2018.01.003
34. m . Ierapetritou f•穆奇,g . Reklaitis”视角的连续性生产状制药过程”,AIChE J。62 (6),1846 (2016)。https://doi.org/10.1002/aic.15210
35. K.H. Esbensen b·斯沃布里克,多元数据分析——在实践中。介绍6^th经济日报。迷彩伪装,挪威奥斯陆(2018)。https://www.amazon.com/Multivariate-Data-Analysis-introduction-Analytical-ebook/dp/B07BBJS6CZ