怎么了医生:高精度同位素分析的基本金属biofluids医学诊断

弗兰克Vanhaecke和玛尔塔Costas-Rodriguez

分析化学,比利时根特大学。电子邮件:(电子邮件保护)

介绍

引入质谱仪允许测量精度较高的同位素比值改变了我们对元素的同位素组成。¹当然,科学家们意识到,当一个或多个元素的同位素radiogenic-i.e。衰变形成的一种天然和长寿radionuclide-its同位素组成显示自然变异。例如,这是老的(^87年老的女儿核素形成b^{- - - - - -}衰变的^87年Rb Pb)和(^206年铅、^207年Pb和^208年铅是稳定的衰变链的终端产品^238年U,^235年U和^232年分别为Th)。同位素分析这些元素的上下文中执行,例如,学约会和出处的决心,即确定的地理起源,例如,使用的原材料制造的历史对象,农产品的植物或动物源或环境污染。²的光元素,也意识到同位素组成变量是由于同位素分馏的影响伴随物理过程和化学反应(生物)。轻的两种同位素反应稍快(动力学效应),较重的一个显示了更强的焊接环境略有偏好(热力学或平衡效果)。同位素分析H, C, N, O和年代完成通过气体源同位素比值质谱(irm)已被证明其效用在一个广泛的应用范围。然而,最近,它已经表明,同位素分馏实际原因所有带有两个或两个以上的元素同位素显示自然变异的同位素组成和元素的同位素分析可以利用在一个广泛的应用程序。

影音收藏家的引入电感耦合等离子体质谱法(MC-ICP-MS)在1990年代发挥了关键作用。³之前,热电离质谱(蒂姆斯)的黄金标准的同位素分析“重”的元素,但这种技术的低样品处理量和限制元素的电离作用能量≤7.5 eV(至少当M⁺的形成被认为是)预防分析大样本集合和排除了一些元素的分析。ICP的特点是电离作用更高效率和所在与离子源与TIMS-operated大气压力,从而使直接进样,nebulisation通常通过解决方案。同时监测感兴趣的离子光束通过一个数组的法拉第杯在很大程度上纠正了“噪声”字符的ICP来源,从而提供一个同位素比率相对标准偏差在最佳条件下精确到0.002%。这个精度是充分研究自然金属和非金属元素的同位素组成的变化由于同位素分馏效应。虽然对于某些应用程序,蒂姆斯可能仍然是优越,大部分的同位素比论文使用MC-ICP-MS今天发表的报告结果。

金属和非金属元素的同位素组成通常只在非常狭窄的范围不同。通常,样品中的同位素比调查(^{n1 /n2}R_样本)表示为一个相对不同的同位素参考物质(^{n1 /n2}R_标准在permil):

在很大程度上,基于同位素分析的应用程序通过MC-ICP-MS地球和天体化学。然而,少量的全球研究小组目前正在调查的可能性,使用高精度的同位素分析金属的生物医学背景。最终的目标是发展医学诊断方法的基础上,在biofluids矿物元素的同位素分析,对疾病,否则只能建立在稍后的阶段或通过更侵入性的方法(例如,活检)和/或预后的目的。

同位素分析biofluids

这个研究领域的开始是一个出版Walczyk和伯兰科学在2002年,他们报告说,在全血铁比的饮食和轻isotopically男性群体的人口研究显示较轻的同位素组成比女性群体。⁴独立于彼此,两根特大学的研究人员(比利时)和里昂高等师范学院(法国)演示了这种性别差异导致从有机体的反应伴随月经铁损失。^5,6而在后者,绝经后的妇女被认为,⁶前⁵还包括数据为年轻女性,不是月经来潮由于使用释放子宫内anti-conception设备,因此不包括年龄的管理因素。相反,出于同样的原因,全血铜是男人比女人isotopically重。

一个特别有趣的应用程序可能是评估一个人的铁状态通过全血和血清铁同位素分析。传统Fe-related健康问题目前的诊断依赖于测量血清铁浓度、转铁蛋白饱和度(转铁蛋白是监护人蛋白结合铁的运输通过血液)和铁蛋白(铁蛋白铁的形式存储在肝脏)。然而,炎症条件,例如,将影响这些参数,这样铁状态不能总是以这种方式充分评估,留下大量的铁损耗或铁过载的危险的患者。来自新加坡国立大学的研究人员和苏黎世联邦理工学院(瑞士)报道,全血铁的天然同位素组成是一个指标的膳食铁的吸收效率,⁷根特大学的研究人员表明,参考人口(假定健康)、全血铁相关的同位素组成与血清铁蛋白水平,通常被视为衡量的铁储存在肝脏。⁸此外,它也表明,患者团体遭受haemochromatosis遗传性疾病的特点是过度的铁吸收,或从贫血的慢性疾病(ACD),贫血的慢性炎症的一种形式,显示偏离全血铁同位素组成、有偏见的沉重^8,9光,⁸分别。进一步的研究需要调查铁同位素分析是否可以代替或辅助工具部署参数目前用于铁状态评估(图1)。

图1所示。个人的铁状态之间的联系和他/她的同位素组成全血铁(表示为d^56/54铁)。假设吸收铁的同位素组成相同的三个案例的描述。铁的地位越低,分数越大吸收铁用于红细胞生成的(即红色血液细胞或红细胞)的生产。铁的地位越高,分数越大吸收铁的储存在肝脏铁蛋白的形式下。由于同位素分馏陪同存储(肝铁比血液轻isotopically Fe),血铁同位素组成是由铁吸收的一部分存储,因此,个人的铁状态。从参考10种许可取自施普林格科学与商业媒体。其他papers7 8,而表明isotopefractionation陪同肠铁吸收的程度是影响铁吸收的程度。当吸收调节(低铁状态或血色沉着病)有更少的分馏和吸收铁的同位素组成更接近的饮食。吸收了监管越多,轻的同位素组成吸收铁。上/下铁吸收的调节是由蛋白质hepcidin,肝脏中合成。

在宇航局卧床休息的一项研究中,研究者在亚利桑那州立大学(美国)已经表明,Ca同位素比值测量尿液显示骨矿物质平衡的变化速度比目前使用生物标记,尤其是骨质密度的变化来衡量使用x射线微(图2)。¹¹而本研究的目的是预测骨质疏松在宇航员在太空中长途旅行,很明显,高精度尿钙同位素分析通过MC-ICP-MS还可以提供宝贵的信息影响骨代谢的疾病,如骨质疏松症或多发性骨髓瘤。

图2。尿钙同位素组成的变化(表示为d^44/42Ca),氨基端肽(NTx)生物标志物和骨特异性碱性磷酸酶(BSAP)生物标志物在30天卧床休息学习。从参考11与PNAS的许可。负面的骨矿物质平衡尿液Ca同位素组成变化较轻的值。而生化标记只反映一个进程,形成骨吸收(NTx)或(BSAP),尿钙同位素组成反映了骨mineralbalance变化的净效应。

铜同位素分析表明承诺。而对于铁、体内平衡是通过上下调节肠道吸收的(没有活跃的排泄机制),铜的吸收效率不能带领。可以删除多余的铜,然而,通过胆汁,除了个人与胆管梗阻(胆汁淤积)或与威尔逊的疾病。在后一种情况下,多余的铜主要是储存在肝脏和大脑,导致各种各样的问题,如果不治疗病人最终死亡。很简单治疗,自由铜的螯合离子,威尔逊病人可以拟正规的生活。因此,早期诊断是至关重要的。大学的研究员萨拉戈萨(西班牙)和根特大学已经证明,血清铜含量明显较轻的同位素组成威尔逊的病人。¹²

里昂高等师范学院的研究人员监测铜的同位素组成在乳腺癌和结直肠癌患者血清chemotherapeutical治疗作为时间的函数。¹³发现低铜同位素组成的转向d^65/63铜值表示病情恶化的。这种转变在前的血清铜同位素组成的变化目前使用癌症生物标记物,如东航(癌胚抗原)和CA 15.3(癌抗原惊呼不已),尤其值得注意。观察到的血清铜同位素组成的转变是由于所谓的Warburg效应,根据肿瘤细胞主要是产生能量的糖酵解速率高,其次是胞液中乳酸发酵,从而引起乳酸可以螯合铜。乳酸的螯合物,较重的铜同位素略微丰富、血清含有铜分泌进入血液变得isotopically打火机。

在肝硬化的案例中,血清铜似乎预后的同位素组成功能。肝硬化病人群中年女性患者表现出明显较轻的同位素组成的血清铜比性别和年龄对照组(图3)。

图3。血清铜同位素组成(表示为d^65/63铜)与血清铜浓度对中年女性人口的肝硬化患者(红色钻石)和性别和age-controlled参照群体(绿色圆圈)。实线表示平均d^65/63铜值,虚线表示±2倍的标准差。尽管这种疾病似乎并不影响血清铜浓度,它会导致一个明显较轻的血清铜同位素组成。

在肝脏疾病,医生将受益于较完全objective-prognosis得分,来预测终末期肝脏疾病的死亡率和因此,优先考虑肝移植。目前,终末期肝病评分模型(融合),梅奥提出的2001年,是最常用的之一。meld评分可以客观数值计算,但纠正到MELD-Na得分也适合患者腹水(液体潴留的腹部)。一个非常令人信服的同位素组成之间的联系建立了血清铜和MELD-Na评分,表明中国转变为一个更轻的血清铜同位素组成似乎表明更高的死亡风险。¹⁴

同时锌被调查的同位素组成biofluids在一些上面提到的研究,迄今为止没有明确的趋势报告。然而,也不应忽略这个元素来自牛津大学研究人员(英国)最近表明,其在乳腺癌组织中同位素组成明显不同于相应的健康组织。¹⁵

总结与展望

应该明确,研究同位素分析在生物医学背景下处于非常早期的阶段。众所周知,各种疾病会影响吸收,代谢和/或排泄的至关重要的矿物元素,因此,可能会导致不同biofluids的同位素组成。目前缺少的是彻底的理解底层机制。这样一个深刻的理解需要广泛的组合在活的有机体内和在体外实验研究、质量平衡计算和理论模型。一些应用程序可能看起来接近临床实现,但是一个更完整的视图的功能和限制方法将多年的研究。

引用

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