迈克尔·a·伯恩斯坦
阿斯利康研发Charnwood,贝克韦尔,拉夫堡,但是生活。LE11 5 rh,英国。电子邮件:(电子邮件保护)
过程分析技术(PAT)是美国食品和药物管理局(FDA)主动改善药物的物质生产。控制生产过程和杂质是关键元素。这些导致更强大和更便宜的生产过程,促进可预测的扩大和技术转让和更有效地管理风险。
我们的重点是分析方法,以及核磁共振(NMR)的作用。直到现在,这些都在很大程度上依赖传统的色谱法,和振动spectroscopy-infrared (IR)、拉曼光谱和近红外(NIR)光谱。半岛综合体育官方APP下载德甲1尽管固有困难作业峰值和可靠的量化,振动光谱被用来推导反应进程的信息传授基本的理解。半岛综合体育官方APP下载德甲本文提出了一个更广泛的范围说明NMR可以发挥关键作用。此外,核磁共振与建立良好集成程序提供一套有用的技术,使得帕特易处理的挑战。2
1H和13C NMR在有机合成由于独特的地方大量的结构信息编码的数据。1H NMR光半岛综合体育官方APP下载德甲谱可能被视为一个“摩尔探测器”信号领域的贡献的溶质浓度和数量密切相关分子的质子。所有proton-bearing物种的解决方案将在NMR谱产生峰值。冷探测器和前置放大器等新技术显著降低了检测范围,和光谱可以被记录在几分钟也许100µg材料。氘溶剂使用不是一个要求。核磁共振已经使用传统监控反应的进展,因为它提供准确浓度的所有主要的物种,这数据可以用来获得精确的动力学和热力学数据。核磁共振可以用来直接确定反应中间体和杂质的结构。然而,核磁共振的优势可能是分析师的弱点,需要少chemospecific指标,例如,反应级数,这已经导致了广泛采用的红外和近红外光谱在线监测。
在阿斯利康Charnwood我们采用了帕特的工作模式,试图涵盖所有有用的光谱方法。一般来说,早期阶段方法开发需要建立详细的反应理解信息丰富的技术,和作为一个重点发展到大规模生产转向轻松地应用分析方法,可以实时数据在反应堆。信息来源于一个方法通常可以被传递给第二个,以确保它是正确使用。例如,拥有完善的产品累积曲线来源于核磁共振的研究,相应的红外峰提供相同的概要文件可以自信地使用同样的分析。
反应优化和良好的化学分析和反应路线规划需求的理解。核磁共振可以发挥关键作用,因为它可以用来获得相当大的反应细节:动力学和热力学参数,溶质浓度,和物种鉴定。详细的结构信息来源于核磁共振实验可以直接用来优化反应由于反应条件下的屈服和副产品形成。最好以固定时间间隔收集NMR信息通过反应的过程,因为这完整的物种浓度是一个丰富的信息来源和理解(见下文)。我们的经验表明这种技术是有价值的优化生产化学在自信地确定的合成路线。最后,这些结果可以进一步用于一个阶乘实验设计(美联储)实验,优化反应条件,或者选择一个更环保的溶剂。
在图1中展示13C NMR对收集的数据进行了反应,在传统NMR管:光谱收集每15分钟的时间进程的反应。降低跟踪首次混合试剂时,收购和起始物料(SM)的峰值c。142.8 ppm是显而易见的。顶部光谱反应完成后记录:反应物峰高降低几乎为零,表明起始物料消费本质上是完整的。一个新的峰值归因于产品明显在141.3 ppm。此外,一些低强度的峰值可能只是在146 ppm的地区,和一个可以推测,这些来自端产品。但这些光谱孤立地传授有限的信息:我们经常获得多个(c。64)光谱的反应在均匀间隔的时间点。所示中心pseudo-2D情节,在峰值高度由彩色描绘轮廓。蓝色背景代表噪声地板,和温暖的颜色反映增加峰值区域。产品浓度峰值可以看到通过反应时间慢慢构建课程和SM峰面积与此同时减少,但我们可以看到没有广泛分析的反应并不是一个简单的例子:a + B→C +杂质。重要的化学位移的变化反映了短暂的质子化作用和邻近的去质子化反应物分子氮不直接参与化学转换,和一些杂质峰与这个质子转移事件开始出现。所发生的化学过程在实验的过程中更复杂的比明显乍一看和发表在核磁共振光谱记录同时反应被允许发生在核磁共振谱仪的NMR管。
图1所示。13C NMR光谱记录通过化学反应的进程。有关详细信息,请参阅文本。
NMR跟随反应动力学用于核磁共振管是很常见的,但这需要一个均匀,单相液体或大溶质将观察到的信号:这排除了一片有用化学。为克服此缺点,我们建立了一个基于传统的夹套设备玻璃化学反应器。注入液体反应物采样,通过核磁共振流细胞和返回到反应器。核磁共振光谱被记录以通常的方式同时均匀样本流中的反应物的细胞。这个装置的设计需要考虑的化学惰性,反压力最小化,采取措施确保反应温度的维护和监控整个装置。流器的原理和图像如图2所示。反应堆和泵被安置在一个通风柜:夹套和温度调节油管传输反应物溶液转移到和光谱仪磁铁和流探测器(没有显示)。高效液相色谱法(HPLC)油管终止在一个2µm过滤器介绍反应堆容器,和液体反应混合物和提交给核磁共振分析采样。
图2。素描取样装置的化学反应和记录核磁共振光谱。插图:玻璃反应器和泵的照片。
结论和未来的发展方向
现在我们使用色谱,振动光谱和核磁共振协助过程化学会议帕特的挑战。半岛综合体育官方APP下载德甲有效实施的关键是在正确的时间使用正确的工具,以及相关信息从一个技术。核磁共振用于结构课程后的决心和反应和适合早期研究路线的优化和发展。但它不是适合plant-vibrational光谱在线监测是非常适合。半岛综合体育官方APP下载德甲
反应监测使用核磁共振检测证明卓有成效的途径发展的早期阶段。派生的详细信息是丰富的化学反应,可用于更好地理解机制,从而控制实验。在最简单的情况下,实验中可以方便地设置和监视在传统NMR管。更一般的解决方案是一个传统的玻璃化学反应器配备一个采样装置,泵循环反应混合物通过NMR流动单元。这个新的信息和协同过程提供了丰富的工具集化学家和化学工程师,和地址的分析挑战帕特。
引用
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