约翰内斯金星
日本岛津公司欧罗巴GmbH是一家47269杜伊斯堡,德国
我统一的指导方针,指导元素杂质(我Q3D)的药物产品,1需要控制剩余的24元素,其毒性的关注。这个需求已经应用于新药产品自2016年6月在美国和欧洲,2017年4月以来,在日本。bdapp官方下载安卓版现有药物应用始于2018年1月在美国,在欧洲,2017年12月。bdapp官方下载安卓版
虽然元素杂质的分析方法推荐电感耦合等离子体原子发射光谱法(icp - aes)和ICP-mass谱(icp),使用适当的方法还允许当这些方法存在。本文描述一项调查来验证适当的能量色散x射线荧光(ED-XRF)光谱法代替上述方法参照美国药典(USP)。
使用的仪器是一个edx - 7000与药品杂质分析方法包(日本岛津公司)。校准曲线定量分析被执行死刑的方法与标准样本水解决方案使用两种类型的药物在粉状物质作为测试材料。结果是令人满意的,确认的可能性使用ED-XRF控制药物产品的杂质元素。
元素
我1将杂质划分为三个主要类别根据其毒性(PDE,允许每日暴露)和他们的药物产品中发生的可能性。
第1类:砷元素(As)、镉(Cd),水银(汞)和铅(Pb)是人类毒物有限或没有使用药品的生产。由于其独特的性质,这四个元素需要评估风险评估期间,在所有的潜在来源。
二班:元素在route-dependent这个类通常被认为是人类的毒物。二班是分成两个子组2 a和2 b。
2类元素发生概率较高的药物产品,因此需要风险评估在所有的潜在来源。
类2 b元素降低发生概率的相关药物产品他们的低丰度、低潜在co-isolated与其他材料。
3班:这个类中的元素毒性相对较低的口服给药途径(pde高,一般> 500µg d1)。
药物杂质分析方法包使我们能够分析以下12个元素中指定的那些我Q3D。这些元素有很高的元素杂质控制的重要性。
类1:、Cd、汞、铅(砷、镉、汞和铅)
2类:V, Co、Ni(钒、钴、镍)
类2 b:俄文,Rh, Pd, Ir, Pt(钌、铑、钯、铱、铂)
评估样品
盐酸贝那普利和卡托普利药物物质粉末。表1显示了他们的细节和日常的药物产品。
控制值的概念
- 设置的最大允许浓度:我Q3D规定PDE为每个元素;当评估药物中的杂质元素的产品或其组成成分,PDE值必须,因此,被转换成一个浓度。转换我Q3D定义在类中的方法1、2、2和3。在这个评估中,日常的药品是300毫克,超过指定的值在表1中,为了验证低浓度范围。口服制剂的值被用作PDE值,和表2中的方程被用来转换。
- 设置峰值浓度:因为我Q3D定义了PDE值作为控制阈值的30%,30%的最大允许浓度参考1确定控制的值。的浓度是50%的控制按照USP价值。表2显示了PDE的关系值,最大允许浓度和峰值浓度。
表1。评价样品和结构性的公式。
盐酸贝那普利 |
卡托普利 |
|
成分配方 |
C24HgydF4y2Ba28N2O5·盐酸 |
C9HgydF4y2Ba15没有3年代 |
原子量 |
460.95 |
217.29 |
结构式 |
|
|
日常的药物产品 |
10毫克d1 |
150毫克d1 |
表2。PDE值和峰值浓度。
PDE值(一个) |
Max。允许浓度(B)=一个/0.3 |
峰值浓度Bx=0.3 / 2 |
|
元素/单位 |
µg d1 |
µg g1 |
µg g1 |
铅、镉 |
5 |
16.7 |
2.5 |
作为 |
15 |
50 |
7.5 |
Hg |
30. |
One hundred. |
15 |
有限公司 |
50 |
167年 |
25 |
V, Ir, Pt,俄文,Rh, Pd |
One hundred. |
333年 |
50 |
倪 |
200年 |
667年 |
One hundred. |
标准样品
五个标准样本准备从以下两个混合标准解决方案:xstc - 2046和USP-TXM4 SPEX(制造)。
样品预处理
- 飙升的准备样品:一个标准的解决方案为原子吸收或纤维素粉高内容添加到评估样本的添加浓度和混合均匀添加样本做准备。
- 样品:如图1所示,样本引入样本容器内衬聚丙烯薄膜,然后被测量。
图1所示。样品准备测量。
验证结果
USP需求进行验证的准确性、精确性、特异性、定量限、线性和鲁棒性。表3显示了一个大纲的USP验证程序,连同这个实验验证结果。表4 - 8和图2和图3显示每一项的结果。作为一个例子,四个元素被(1 + Hg类,倪二班和俄文类2 b)显示方法的性能。更多细节可以找到其他地方。2
表3。USP验证结果的轮廓。
要求 |
方法 |
验收标准 |
结果 |
判断 |
精度 |
定量分析了校准 |
回收率-150.0% - 70.0 |
回收率92 - 108 |
通过 |
曲线法 |
||||
峰值和恢复测试 |
||||
精度 |
飙升的样品:3 |
相对标准偏差≤20.0% |
相对标准偏差≤5.8% |
通过 |
3重复测量3样本 |
||||
相对标准偏差(RSD) |
||||
共有9定量分析 |
||||
特异性 |
定量光谱显然是分离和区分矩阵的谱组件 |
相对标准偏差≤20.0% |
定量光谱矩阵分离组件 |
通过 |
满意的精度 |
||||
定量限 |
定量分析6的重复复制的测量未加料的样本 |
满足最大。控制价值的50%,准确度和精密度的条件 |
估算值< 50%的控件值(=峰值浓度) |
通过 |
10×标准差的估计价值 |
满意的准确度和精密度 |
|||
线性 |
标准样品:5 |
≥0.99 |
相关系数R≥0.9941 |
通过 |
通过最小二乘法回归直线 |
||||
鲁棒性 |
样品数量应使用作为实验参数 |
变化率量化值变化后的实验值应在20.0%以内 |
变化率量化值:-12.0% + 8.3% |
通过 |
表4。准确性(µg g1)。
类1 |
2类 |
2 b类 |
|||
元素 |
作为 |
Hg |
倪 |
俄文 |
|
峰值浓度 |
7.5 |
15 |
One hundred. |
50 |
|
盐酸贝那普利(标准偏差) |
尖的样本 |
7.2 |
14.9 |
104.2 |
53.0 |
未加酒精的样本 |
< 0.5 |
< 0.3 |
< 0.7 |
< 0.4 |
|
回收率(%) |
96年 |
99年 |
104年 |
106年 |
|
Capropril |
尖的样本 |
7.2 |
13.8 |
94.5 |
52.6 |
未加酒精的样本 |
< 0.5 |
< 0.4 |
< 0.8 |
< 0.4 |
|
回收率(%) |
96年 |
92年 |
95年 |
105年 |
|
表5所示。精度(%)。
(标准偏差) |
Hg(标准偏差) |
倪(标准偏差) |
俄文(标准偏差) |
|
盐酸贝那普利 |
0.5 |
0.4 |
0.3 |
0.8 |
卡托普利 |
2.3 |
0.8 |
1.1 |
0.6 |
表6所示。估计的价值定量限制(µg g1)。
(标准偏差) |
Hg(标准偏差) |
倪(标准偏差) |
俄文(标准偏差) |
|
盐酸贝那普利 |
0.2 |
0.4 |
0.9 |
0.3 |
卡托普利 |
0.1 |
0.4 |
0.9 |
0.3 |
表7所示。线性(µg g1)。
作为 |
Hg |
倪 |
俄文 |
|
相关系数 |
0.9998 |
0.9999 |
0.9999 |
0.9999 |
表8所示。鲁棒性(µg g1)。更多的浓度测定,但这里没有显示。
作为 |
Hg |
倪 |
俄文 |
||
从表5 |
2.0 g标准 |
7.2 |
14.9 |
104.2 |
53.0 |
盐酸贝那普利 |
0.5克 |
6.7 |
14.9 |
104.4 |
49.3 |
变化率 |
-6.9% |
0.0% |
+ 0.2% |
+ 1.7% |
|
从表6 |
2.0 g标准 |
7.2 |
13.8 |
94.5 |
52.6 |
卡托普利 |
0.5克 |
7.3 |
13.6 |
96.3 |
54.7 |
变化率 |
+ 1.4% |
-1.4% |
+ 1.9% |
+ 4.0% |
|
图2。Hg,倪和贝那普利的俄文。四个例子的盐酸贝那普利ED-XRF结果(cps =数/秒(µA)]。蓝色:飙升样本,红色:未加料的样本。
图3。Hg,倪和卡托普利俄文。四个卡托普利EDX结果的例子。蓝色:飙升样本,红色:未加料的样本。
适当的飙升样品和浓度
飙升的适当性验证的样品及其浓度,未加料的样品和上升样本分析icp (icpms - 2030,日本岛津公司)。样品的一部分(粉)与微波消化系统消化和溶解到解决方案。测量解决方案是从固体样品的稀释5000倍的1类和2类样本,和25000倍的2 b类样本。表9显示了icp分析结果。因为这两种类型的药物物质样本接近峰值浓度,可以假定的飙升和均化样品进行适当的评估。此外,适当的测量结果也证实未加料的样本。
表9所示。icp分析结果(平均价值n= 2)(µg g1)。
类1 |
2类 |
2 b类 |
|||
元素 |
作为 |
Hg |
倪 |
俄文 |
|
峰值浓度 |
7.5 |
15 |
One hundred. |
50 |
|
盐酸贝那普利(标准偏差) |
尖的样本 |
7.1 |
15 |
99.0 |
50.0 |
未加酒精的样本 |
< 0.2 |
< 0.1 |
0.3 |
< 0.05 |
|
Captropril |
尖的样本 |
7.3 |
15.0 |
99.8 |
49.4 |
未加酒精的样本 |
< 0.2 |
< 0.1 |
< 0.2 |
< 0.05 |
|
<表明价值低于转换下限的决心(10σ)药物物质(未加酒精的)粉末。不到转换下限的确定(10σ):下限的决心(10σ)在测量解决方案×稀释率(类1、2:5000×2 b类:25000×)。
表10。ED-XRF测量条件(药品杂质分析方法包)。
仪器 |
edx - 7000 / edx - 7000 p |
元素 |
,汞、铅、Cd, V,有限公司镍、红外光谱、Pt,俄文,Rh, Pd |
准直器 |
10 (mmψ) |
初级过滤器 |
使用 |
大气 |
空气 |
结论
这个实验证明的有效性ED-XRF代替icp - aes / icp我Q3D元素杂质分析药物物质样本。确认和验证结果满意甚至卡托普利、高含硫量的大约15%。该方法的有效性和包,产生校正曲线用标准溶液样品,也证实了。基于这些结果,这被认为是可能的应用这种方法来控制各种类型的药物物质和药物产品。因为在某些情况下,浓度极限分析ED-XRF取决于日常的药物1 g的产物,选择性地结合与ED-XRF操作,对应于摄入药物物质和量的类型,被认为是有用的效率,降低成本。
引用
- 我国际委员会统一技术要求药品供人类使用,统一指南,指南元素杂质Q3D (R1)(最终版本采用了2019年3月22日),https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/internation…
- 应用程序注意日本岛津公司X.271 (LAAN-A-XR-E044)。
