四代品质:新方法

约翰·p·哈蒙德

英国埃塞克斯ig63ut海诺福勒路52-54号，斯塔纳科学有限公司技术经理

DOI:https://doi.org/10.1255/sew.2022.a4
©2022作者
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介绍

正如上一篇文章中所述，本文标志着本系列的一个变化，因为从这一点开始，我们将集中于我们正在/将来将在其中工作的质量环境中感兴趣的特定领域。

作为COVID-19大流行的一个意想不到的后果，过去两年的强制隔离使人们有时间对生活的各个方面进行反思。在科学领域，主要国际会议(如Pittcon 2022)的推迟或重新分配到虚拟活动中，在撰写本文时，已经引发了一系列主题的在线网络研讨会，演示等的爆炸，质量环境也不例外。与参加会议相比，更广泛的受众可以获得这些感兴趣领域的“信息爆炸”，下面总结了这些领域的“信息爆炸”，并通过作者直接参与这些感兴趣的领域而得到加强。

这个“质量问题”专栏的经常读者将熟悉作者经常讨论的监管环境和标准;在这方面，本系列文章也没有什么不同。下面讨论的是两个新的感兴趣的领域，以及相关的术语、标准和指南。

风险分析和生命周期管理的“新”质量“工具”

虽然这两个概念在术语的基本定义中都不能被描述为新的，但它们在我们感兴趣的领域中的使用和应用肯定是新的。

风险分析

一个简单的定义是，风险可以定义为发生的概率的组合伤害和严重程度那种伤害。然而，在不同的利益相关方之间实现对风险管理应用的共同理解是困难的，因为每个利益相关方可能感知到不同的潜在危害，对每种危害发生的概率不同，对每种危害的严重程度也不同。此外，主观性会直接影响风险管理活动和决策的有效性。

然而，如下所述，在受管制的环境中，人们显然越来越认识到分析与任何特定过程相关的风险的好处，因此，风险管理原则在商业和政府的许多领域，包括金融、保险、职业安全、公共卫生、药物警戒，以及监管这些行业的机构都得到了有效利用。

近年来，特别是自修订后的ISO/IEC 17025:2017标准发布以来，¹“风险管理”就是这些新课题之一。它包含在ISO/IEC 17025中，作为“8.5 -应对风险和机遇的措施”，其中具体在8.5.2中规定:

8.5.2实验室应规划:

A)应对这些风险和机遇的行动。

B) how to:如何;

-在其管理体系中整合并实施这些措施。

-评估这些措施的有效性。

注:虽然本文件规定了实验室应对风险的计划措施，但不要求采用正式的风险管理方法或形成文件的风险管理过程。实验室可决定是否制定比本文件要求更广泛的风险管理方法，例如，通过应用其他指南或标准。

因此，我们现在已经将“考虑风险”纳入了这个基本的质量标准，虽然注释指出没有必要进行正式的风险管理，但我们生活在一个不断发展的世界中，我将让您自己得出结论。

因此，这提升了风险管理在现代质量管理体系中的作用，因为就像我们在这次大流行中学会区分“关注变量”和“关注变量”一样，“指导”通常被理解为完全符合规定，即需要考虑的额外信息，但一旦它被规定为标准中的要求，它就具有了全新的含义。

在一个相关的话题上，看看ISO TC/334如何将ISO/REMCO指南转换为相应的标准是很有趣的，但这是另一篇文章/天的讨论。

此后，ISO 31000:2018这两个最近发布的文件也在考虑范围内²和ICH Q9(R1)。^3.

为了帮助组织以结构化的方式实施风险管理，ISO在其标准组合中增加了“ISO 31000:2018—风险管理—实用指南”，并以电子格式(.pdf)免费提供了ISO 31000:2018的指导文件。⁴本标准的目的是帮助组织寻求关于如何将风险管理融入其活动的指导。因此，手册应包括有关风险管理原则、框架、角色和职责、计划、过程、沟通、监测和评审以及持续改进的信息;这本书是为那些刚刚开始他们的风险管理之旅，或者需要关于如何改进他们目前的风险管理计划的额外指导的人写的。

在标准本身中，ISO 31000解释了风险管理的基本概念和原则，描述了一个框架，并概述了风险识别和管理的过程。ISO 31000由IEC 31010:2019“风险管理-风险评估技术”和ISO 31073“风险管理-词汇”补充，因此，有了这三套标准，可以使用适当的结构和术语来规划和实施有效的风险管理。

ICH Q9(R1)是2005年11月9日首次发布的文件的修订草案，目前作为修订(R1)公开征求公众意见，截止日期为2022年3月15日。

在制药行业，ICH Q9的原则和框架，加上支持该指南的ICH官方培训材料，有助于加强行业和监管机构对有效质量风险管理的应用。如前所述，质量体系是制药行业的基本要求，很明显，质量风险管理是有效质量体系的重要组成部分。

图1所示。风险管理周期。重绘自ICH Q9(R1)。^3.©欧bdapp官方下载安卓版洲药品管理局，2021

如果我们定制之前描述的与药品相关的ISO利益相关方/利益相关方声明——尽管有各种各样的利益相关方，包括患者和医疗从业者以及政府和行业——当质量/制造问题产生可用性风险时，通过管理质量和可用性风险来保护患者，应该被认为是最重要的。

药物(医药)产品的生产和使用，包括其成分，必然会带来一定程度的风险。其质量风险只是整体风险的一个组成部分。重要的是要理解，在整个产品生命周期中，产品质量是基于适当的基于风险的决策来保证的，从而保持对药品(医药)质量重要的属性，并且产品保持安全有效。有效的质量风险管理方法通过提供一种主动识别和控制开发和生产过程中潜在质量问题的方法，可以进一步确保药品(医药)产品对患者的高质量。积极主动的质量风险管理方法有助于持续改进，对实现有效的药品质量体系具有战略重要性。此外，如果出现质量问题，使用质量风险管理可以改进决策制定。

在开发阶段，质量风险管理是构建知识和理解风险场景的一部分，以便在技术转移期间决定适当的风险控制，以便在商业制造阶段使用。在这种情况下，知识被用于做出基于风险的明智决策，触发重新评估并刺激持续改进。

有效和主动的质量风险管理可以在整个生命周期中促进更好、更明智和及时的决策。这可以为监管机构提供对公司处理潜在风险和避免问题的能力的更大保证，并可以有利地影响直接监管监督的范围和水平。

数字化和新兴技术在药品生产和控制中的应用可能会带来某些挑战。将质量风险管理应用于先进生产工艺和分析方法、先进数据分析方法和计算机化系统的设计、验证和技术转让是很重要的。

在本次修订的ICH Q9中，以下段落使用了术语“生命周期”，如下所述。

本文件的目的是为质量风险管理提供一种系统的方法，以便更好、更明智、更及时地做出决策。它作为基础或资源文件，独立于但支持其他ICH质量文件，并补充制药行业和监管环境中现有的质量实践、要求、标准和指南。它特别提供了关于质量风险管理的原则和一些工具的指导，这些原则和工具可以使监管机构和行业在整个产品生命周期中对原料药和药品的质量做出更有效和一致的基于风险的决策。它不打算在当前的监管要求之外产生任何新的期望。对质量风险管理中的形式的理解可能会导致资源被更有效地使用，在这种情况下，低风险的问题可以通过不那么正式的方式处理，从而释放出资源来管理更高风险的问题和更复杂的问题，这些问题可能需要更高的严格程度和努力。对形式的理解也可以支持基于风险的决策，其中应用的形式程度可以反映决策的重要性程度，以及可能存在的不确定性、复杂性和临界性的程度。适当使用质量风险管理可以促进但不能消除行业遵守法规要求的义务，也不能取代行业和监管机构之间的适当沟通。根据官方指导和/或法规，质量风险管理不应被用于为实践辩护的决策，否则将被视为不可接受。

生命周期管理

在2015-2020年周期内，在USP专家委员会结构内，成立了一个专家小组，调查PAT和QbD原则在分析领域的扩展。这个分析程序生命周期专家小组的产出产生了以下关于这个主题的刺激文章Pharmacopeial论坛。

1. 分析程序的生命周期管理:方法开发、程序性能确认和程序性能验证⁵
2. 适用性:决策规则和目标测量不确定度⁶
3. 分析目标探针:结构及其在整个分析生命周期中的应用⁷
4. 分析控制策略⁸
5. 拟议的新USP通章:分析程序生命周期<1220>⁹

这组刺激物文章总结了生命周期方法及其在分析领域的实施，最终形成了涵盖该主题的新USP通章的最终版本Pharmacopeial论坛。¹⁰

值得注意的是，为了使这一讨论保持最新状态，USP通章<1220 b>已通过USP投票和审查程序进行处理，并于2022年5月1日成为正式章节。

本章内容简介如下:

<1220>分析程序生命周期。这一新章节为分析过程提供了一个增强的框架，该框架整体地整合了过程生命周期中发生的所有事件，旨在证明过程是，并且仍然适合预期目的。

分析方法的验证在《药典程序验证》<1225>中定义为“通过实验室研究确定该方法的性能特征满足预期分析应用要求的过程”。通常被认为是一个事件，而不是一系列事件或活动，是从发展到退休的旅程的一部分。

国际协调理事会指南ICH Q2(R1)类似地定义了“分析方法验证的目的是证明其适用于其预期用途”。

从更广泛的角度考虑这些定义，在整个过程生命周期中，所有确认一个过程适合于预期目的的活动都可以被认为是在验证的范围内。其中一些活动目前在<1224>、<1225>和<1226>《药典程序的验证》中有描述，它们为分析程序的正式验证、转移和验证提供了指导。这些是重要的活动，可确保分析程序适用于使用该分析程序的实验室的预期目的。然而，它们通常被视为在程序生命周期的某些点完成的离散活动，可能不会被整体考虑。因此，这些事件可以彼此断开连接，也可以与旨在确认过程仍然适合预期目的的其他活动断开连接。这些其他活动包括建立和确保遵守程序控制，如系统适用性，对样品和标准实施适当的复制策略，并在日常使用过程中监控程序，以确保其继续提供符合测量要求的可报告值。拟议的新章节试图建立一个框架，通过生命周期方法将这些联系联系起来。

分析过程生命周期的概念并不是全新的。在前面提到的章节中描述了一些组件，以及用于过程验证的统计工具<1210 bb0，并且该概念通过设计概念与质量保持一致。

在<1220>刺激物>这篇文章中，这一整个感兴趣领域的进化过程是这样描述的:

分析程序生命周期专家组承认，随着ICH Q14指南的制定和ICH Q12指南的实施，一些生命周期概念可能会发生变化。当ICH Q14指南定稿并尽可能对齐时，通论<1220>将重新评估其内容和术语。在此期间，本章提供了一个包含整个过程生命周期的通用框架，可以在实际情况下应用。

在建立了新的“生命周期”章节后，在2020 - 2025周期，新成立的分析仪器和系统认证联合小组委员会(AISQ JSC)从生命周期专家小组的灰烬中重生，将注意力转向扩展分析系统认证的方法，并于2020年1月3日发表了一篇题为:《分析仪器和系统(AIS)的确认，以支持整个生命周期的分析程序验证》摘要摘要如下:

正如本系列文章之前所述，所有在监管环境中的分析仪器和系统都需要“适合预期用途”。在USP中，这是使用当前官方通章分析仪器鉴定1058中提供的信息来实现的。对分析仪器/系统的操作和性能进行鉴定是健全质量管理体系的关键部分，也是现行良好生产规范(GMP)环境所要求的。在药典应用中，仪器或系统的性能通过建立各论中规定的分析试验特性的可报告值直接影响报告的数据。因此，USP分析仪器和系统认证联合小组委员会(AISQ JSC)不仅考虑对1058的可能改进，还考虑对低于1000的分析仪器章节以及其他通则章节的影响。作为一个例子，图1(见参考资料11)说明了这些相互依赖的性质，为一些目前官方的光谱学总论章节。

这篇修订过程(SRP)文章的主要目的是与所有利益相关者分享JSC对USP-NF中AISQ的当前想法，并获得对1058的潜在修订和增强的输入。讨论的重点是光谱通论系列85x和185x。JSC打算发布另外两个SRP，其中第二个将提出目标测量不确定度(TMU)的主题，这将在SRP文章的后面进行概述，第三个将更详细地阐述分析仪器和系统(AIS)的鉴定周期。

4^th一代:2021年以后

正如我们在这篇文章中所看到的，质量过程的扩展已经发展并继续发展成一系列新定义的和全新的概念，如分析目标概要(ATP)、“目的适用性”、“控制证明”、数据完整性等。

请放心，这些领域的任何重大进展都将由作者在质量事务的后续文章中报道-所以请关注这个空间!

在文章的正文中，也提到了“数据数字化”、计算机系统等，当然，与这些术语直接相关的是用于控制系统和产生数据的软件。因此，从逻辑上讲，现代分析系统的这个基本组成部分，即软件和数据完整性，将在本系列的下一篇文章中进行讨论。

参考文献

1. ISO / IEC 17025,检测和校准实验室能力的一般要求。国际标准化组织(ISO)，瑞士日内瓦(2017)。
2. ISO 31000:2018,风险管理。国际标准化组织(ISO)，瑞士日内瓦(2018)。https://www.iso.org/standard/65694.html
3. 我,ICH指南Q9 (R1):质量风险管理。bdapp官方下载安卓版欧洲药品管理局(2021)。https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/draft-international-conference-harmonisation-technical-requirements-registration-pharmaceuticals_en-1.pdf
4. 风险管理:ISO 31000。国际标准化组织(ISO)，瑞士日内瓦(2018)。https://www.iso.org/publication/PUB100426.html
5. 《分析程序的生命周期管理:方法开发、程序性能确认和程序性能验证》Pharmacopeial论坛39 (5)(2013)。https://www.uspnf.com/pharmacopeial-forum/pf-legacy-pdfs-archive-28-44
6. “适用性:决策规则和目标测量不确定性”;Pharmacopeial论坛42 (2)(2016)。https://www.uspnf.com/pharmacopeial-forum/pf-legacy-pdfs-archive-28-44
7. 分析靶探针:结构和在整个分析生命周期中的应用Pharmacopeial论坛42 (5)(2016)。https://www.uspnf.com/pharmacopeial-forum/pf-legacy-pdfs-archive-28-44
8. “分析控制策略”，Pharmacopeial论坛42 (5)(2016)。https://www.uspnf.com/pharmacopeial-forum/pf-legacy-pdfs-archive-28-44
9. 新USP通则:分析程序生命周期<1220>Pharmacopeial论坛43 (1)(2017)。https://www.uspnf.com/pharmacopeial-forum/pf-legacy-pdfs-archive-28-44
10. <1220>分析程序生命周期Pharmacopeial论坛46 (5)(2020)。https://online.usppf.com/usppf/document/GUID-35D7E47E-65E5-49B7-B4CC-4D96FA230821_10101_en-US
11. C.伯吉斯，M.L.J.韦策尔，J.-M。Roussel, O. Quattrocchi, J. Ermer, R. Slabicky, gp . Marting和G. Vivó-Truyols，“分析仪器和系统(AIS)资格，支持整个生命周期的分析程序验证”，Pharmacopeial论坛48 (1)(2022)。https://online.usppf.com/usppf/document/GUID-8A30D2D5-7056-460D-A7B0-E93446F9979B_10101_en-US