四代品质- gxp药品质量保证，另一条轨道?

约翰·p·哈蒙德

英国埃塞克斯ig63ut海诺福勒路52-54号，斯塔纳科学有限公司技术经理

DOI:https://doi.org/10.1255/sew.2021.a28
©2021作者
在创作共用BY-NC-ND许可下发布

介绍

本文是本系列的第五篇文章，详细介绍了GxP质量保证环境的历史和演变，该环境专门用于制药和相关的支持行业。在上述肺炎x = L或M中，将良好规范与“实验室”或“生产”等联系起来。

为什么是“另类曲目”?

两个国家被一种共同的语言所分割

上面这句话有人认为是王尔德说的，也有人认为是萧伯纳说的。在本系列文章的背景下，有人认为这句话可以改写为:

ISO和GxP，两个质量保证体系，用一种共同的语言划分。

或者更有争议的如图1所示?这里，为了便于讨论，左边的轨道是“GxP”，右边的轨道是“ISO”。随着本文的进展，我们将讨论这个类比。

图1所示。GxP和ISO:在不同的轨道上?

什么是GxP?

GxP是针对特定领域或活动的质量标准和规定。GxP围绕着两个主要的监管支柱:问责制和可追溯性。问责制指的是准确证明个人对任何过程的贡献被正确记录的能力。可追溯性是一个过程，通过这个过程，可以将给定的路径建立为一个不间断的事件链。为了合规，组织需要记录和记录产品或项目开发或生产中的每一个动作。在这里，我们看到了第一个，但不是最后一个，与ISO 17xxx环境的共同点，即ISO/IEC 17025认证过程中的可追溯性要求，识别控制等。

GxP的目的是什么?

首先，GxP的存在是为了保护我们——制成品的消费者。该指南由国家或国际监管机构制定和执行，例如欧洲的欧洲药品管理局(EMA)、英国的药品管制局(MCA)、美国的食品和药物管理局(FDA)等;bdapp官方下载安卓版或全球人用药品技术要求协调国际理事会(ICH)，以确保产品、研究和项目安全进行，并确保最终产品可以安全使用。

指南本身确定了组织需要满足的最低要求，以确保其商品或服务的质量，从而确保其安全性始终保持在高水平，因此被认为是食品、制药、医疗器械和生命科学组织的基本要求。

尽管存在多个gxp，但下面将描述最常遇到的三个gxp。

良好生产规范(GMP)

GMP是药品、医疗器械、活性药物成分(api)等产品生产的授权和控制机构推荐的指南。遵守这些指导方针可以向机构保证产品的质量，并且制造商已经采取了一切可能的措施来确保产品的安全。

良好实验室规范(GLP)

这些是监管机构为评估产品的安全性和有效性而进行的非临床实验室测试和研究制定的标准。glp是一套标准，它定义了非临床研究的框架，并说明了它们应该如何执行、评估、报告等。

良好临床规范(GCP)

GCP是由国际协调会议(ICH)定义的国际质量标准，其中规定了需要在人体受试者上进行测试的产品的临床试验法规。这些标准概述了临床试验的要求以及参与临床试验的官员的作用和责任。它确保不为了医学进步而进行人体实验。

史前:1940年以前的年代

不同寻常的是，在这个系列中，有1945年之前与这个主题相关的重要背景事件，这些事件在2000年的一篇信息丰富的文章中得到了很好的记录，¹下面是一个摘录的时间轴。

1^圣年代:1940年到1975年

1941年，在当时的世界事件之外，有300人因一家公司的磺胺噻唑片而死亡或受伤，这是一种被镇静剂苯巴比妥污染的磺胺类药物。这一事件导致FDA大幅修改了生产和质量控制要求，导致了后来所谓的gmp。1944年通过的《公共卫生服务法》涉及广泛的问题，包括管制生物制品和控制传染病。

第二次世界大战期间，批认证成为FDA对某些药物的要求，1941年是胰岛素，1945年是青霉素;后来扩展到所有抗生素。然而，到1983年，取消了药品批号认证的要求。

在20世纪60年代，沙利度胺作为安眠药和治疗晨吐在欧洲上市。bdapp官方下载安卓版当监管机构允许销售这种药物时，他们并不知道它的严重副作用。它被证明是致畸的:它会导致发育中的胎儿严重畸形。母亲在妊娠早期服用沙利度胺的孩子出生时四肢严重畸形。据估计，欧洲有1万例婴儿畸形与使用沙利度胺有关。bdapp官方下载安卓版

值得注意的是，该产品在美国是不允许上市的;而且，像许多其他历史悲剧事件一样，沙利度胺激发了公众舆论。两名美国议员Kefauver和Harris在国会推动了更严格的立法，要求公司不仅要确保产品是安全的，而且要确保它们对预期用途有效。为了规范临床试验，修正案要求药物必须先在动物身上进行试验，然后再在人身上进行试验。他们让调查人员负责监督正在研究的药物。制造商应告知参与者药物是否用于研究目的，并在对其进行测试之前征得他们的同意。药物在投放市场之前必须证明是有效的。制造商被要求报告意外伤害(不良事件)。FDA被授予监管处方药广告的权力。

这些事件在很大程度上推动了下一代人的变革。

2^nd世代:1975年到2000年

20世纪70年代是产品监管的一个转折点。在美国，药品(21 CFR part 210和211)和医疗器械(21 CFR 820)的gmp于1978年定稿。它们旨在帮助确保所有产品的安全性和有效性。

该法规包含了用于药品生产、加工、包装或保存的方法和设施或控制的最低现行良好生产规范，以确保该药品符合该法案的安全要求。此外，该药物必须具有其声称的特性和强度，并满足其质量和纯度特征。

正如最近修订中所描述的那样，器械的GMP要求旨在“管理用于设计、制造、包装、标签、存储、安装和维修的所有人用成品医疗器械中使用的方法和设施和控制”。

良好实验室规范(glp)于1979年定稿，定义如下:

“…进行非临床实验室研究的良好实验室规范，以支持或打算支持受食品和药物管理局监管的产品的研究或销售许可申请，包括食品和颜色添加剂、动物食品添加剂、人类和动物药物、人用医疗器械、生物制品和电子产品。”

经济合作与发展组织(经合发组织)通过了如下所示的类似GLP准则。多边协定由经合组织理事会的三项法案组成(由经合组织大使通过):

1. 1981年理事会关于相互接受化学品评估数据的决定(1997年修订)，其中规定，任何成员国根据经合组织测试准则和经合组织良好实验室规范原则(GLP)产生的测试数据应被其他成员国接受，用于评估目的和与保护人类健康和环境有关的其他用途。
2. 1989年理事会关于遵守良好实验室规范原则的决定-建议，其中规定了通过政府检查和研究审计来监测GLP遵守情况的程序，以及监测和数据接收当局之间的国际联络框架。
3. 1997年理事会关于非成员国遵守与相互接受化学品评估数据有关的理事会法案的决定，其中规定了非经合组织经济体作为正式成员参与该系统的逐步程序。

在20世纪80年代，FDA开始发布一系列指导文件，这些文件对我们对现行gmp的解释产生了重大影响。

首先，《药品加工计算机化系统检查指南》于1983年出版，它对计算机系统的功能提出了早期的期望，也许标志着计算机验证的开始。

其次，1987年，《工艺验证一般原则指南》概述了当前对药品和器械工艺验证的思考或期望。

这类文件仅对非法律要求的原则和实践提供指导。然而，正如我们在本专栏中经常讨论的，毫无疑问将继续讨论，无限在美国，什么是“标准”和什么是纯粹的“指导”之间的界限有时真的很微妙。通常，指南的发布是为了反映当前监管机构的想法和期望。

最后，在规定的工厂内用于生产产品的大部分原料药可能来自国外，那里的生产标准可能不那么严格。因此，在这一代结束时，欧盟和美国都发布了原料药生产的指导文件草案。bdapp官方下载安卓版美国文件草案“工业指南:活性药物成分的制造、加工或持有”于1998年发布。药品gmp (21 CFR 210-211)也被认为适用于原料药的生产。

同样在20世纪90年代，对药品和生物制剂的gmp提出了修订建议。

电子记录最终规则(21 CFR第11部分)于1997年发布，要求确保所使用的所有数据和计算机系统(即在GxP环境中使用的软件)的安全性和准确性的控制必须符合CFR21第11部分。

从个人角度来看，在这一时期的最后五年，我参与了UV/可见光仪器系统的开发，包括专门设计的硬件和软件，以帮助符合这些新的和具有挑战性的要求，因此看到了这些要求的影响。两个轨道之间有趣的“切换”是，我们的组织通过了ISO 9001认证，当时还包括与设计过程相关的特定条款，包括软件开发;并为遵守这些新的GxP规定提供了宝贵的帮助。

国际协调会议(ICH)成立于1990年，至今仍是一个国际组织联盟²负责质量、安全和有效性文件的编写。当这些文件被ICH采纳或定稿后，它们将成为所有参与国的“行业惯例”。1996年ICH E6关于良好临床实践的指南已成为事实上的人体临床试验标准。一些其他的指导文件，包括关于处理不规范结果的指导草案，在这个时候是可用的。尽管这些指导方针和指导草案没有法律约束力，但它们代表了对其主题的当前思考，并且倾向于迅速被采用和/或视为“当前的行业实践”。

3.^{理查德·道金斯}世代:2000年到2020年

21世纪初，FDA内部人士发表了各种主题演讲(除了关注计算机系统合规性的高调审计发现之外)，导致许多公司争先恐后地对他们在程序和技术上都没有准备好的规则执行进行辩护。许多软件和仪器供应商发布了第11部分“兼容”的更新，这些更新要么不完整，要么不足以完全遵守规则。关于浪费关键资源、非增值方面的投诉，以及药品、医疗器械、生物技术/生物制品和其他行业对第11部分的真正范围和执行方面的混淆，导致FDA发布了“FDA行业指南第11部分，电子记录:电子签名-范围和应用(2003年)”。

本文档旨在阐明第11部分应该如何实现和执行。但是，与所有FDA指南一样，它并不打算传达法律的全部效力，而是表达了FDA对第11部分合规性的“当前想法”。许多业内人士虽然对指南中定义的范围更有限感到满意，但他们评论说，在某些领域，2003年的指南与1997年最终规则的要求相矛盾。

2007年5月，FDA发布了临床研究计算机化系统指南的最终版本。本指南取代1999年4月的同名指南;并补充第11部分电子记录的行业指南;电子签名-范围和应用以及fda在将这些指南应用于临床研究场所产生的源数据时的国际协调工作。

良好实验室规范(GLP)、良好生产规范(GMP)和良好临床规范(GCP)的软件要求如下:

• 记录首次保存到持久介质时的审计跟踪。
• 审计跟踪必须包含更改的日期和时间戳、更改的描述、更改的原因以及进行更改的人员的姓名。
• 审计跟踪不能掩盖以前的值，因此必须记录给定参数的旧值和新值。
• 特定的用户帐户。
• 软件生成的所有文件的前向兼容性。
• 所有记录，包括审计跟踪记录，都必须防止篡改。

如果软件的结果直接以电子方式发送给FDA或监管机构作为提交的一部分，则必须符合CFR21第11部分。

自2007年6月以来，一套不同的CGMP要求已适用于所有膳食补充剂制造商，并于2010年发布了额外的支持指南。此外，在美国，医疗器械制造商必须遵循所谓的“质量体系法规”，这些法规故意与ISO要求协调一致，而不一定是cgmp，我们再次看到铁路轨道上的另一组交叉点。

此外，回顾之前的文章，在此期间，欧洲和美国药典都发生了重大变化，以反映环境的变化，下一篇文章将讨论本讨论背景下的一些具体变化。bdapp官方下载安卓版

然而，在这一点上值得注意的是，2005年欧洲药典修订了他们的UV/Vis通章，允许使用“…替代认证参考物质(crm)”——bdapp官方下载安卓版沿着轨道的另一个“点集”，考虑到crm是由ISO/REMCO(现在的ISO TC 334)定义的。

在2005-2010周期内，USP也开始对其仪器/系统要求进行审查通论<851>，分光光度法和光散射．本章涵盖了许多光谱学技术，多年来基本保持不变。因此，在2010-2015年USP评审周期中，决定为每种主要光谱类型生成特定的章节对。编号低于1000的章节将定义在专著中使用的最低合规标准，配对的1000以上章节将提供最佳分析实践的理论，指导和建议。一般来说，1000章以下的章节包括程序、仪器确认和验证/验证部分。每个部分都涉及对方法特定需求的评估，以确保体系和相关测量的适宜性。通论<851>，在所有新章节获得批准后，其本身将被删除。

2015年的一篇文章讨论了这次修订的结构，^3.在2017年更新了修订版。⁴

在这一时期结束时，在2015-2020年USP周期中，我们看到越来越强调“数据完整性”，并在生产和实验室过程中引入了生命周期方法，并有可能在未来对GMP和GLP协议进行更改。

4^th一代:2021年以后

如上所述，在当前这一代，对这些关键主题的初步探索将被推进到建议的指导方针中，例如，除了继续使用过程分析技术(PAT)之外，制造，连续制造过程的控制以及在实验室中应用生命周期方法来验证分析测量过程。两者都引入了一些新的和相关的概念和术语。

最后，回到我们的铁路轨道的类比，我们会再次提出这个问题:

“他们的道路会交汇吗?”

从个人的角度来看，我会回答，也许他们永远不会完全收敛，但至少，正如这篇文章所显示的，毫不奇怪的是，在GxP和ISO 17xxx标准之间的质量要求有许多相似之处，乍一看并不存在，所以有一些“点在轨道上”。

最后一点可以反映在我们的4中^th代的评论。与GxP和ISO 17xxx相关的是风险的管理和最小化，通过采用生命周期方法反映出来，即它不仅仅是一个简单的时间点验证，而是一个持续的过程。在最新版本的ISO/IEC 17025中，风险评估是一个特定的要求。

然而，在这两种环境中，对于如何实现这些指导文件和标准似乎存在持续不断的争论。

一方面，有一种观点认为这些标准提供了一个框架来帮助遵从性，这取决于各个组织在指导方针中建立自己的特定需求。

另一方面，有一种观点认为标准应该明确地说明需求，以及如何实现这些需求，如果满足了这些考虑因素，那么您就被认为是“符合要求的”。

下一篇(以及以后的)文章将讨论其中一些更具体的要求，并再次比较和对比上述争论在两个关键质量领域的实施情况，例如“药典合规性”和最新的“ISO修订”。

“他们的道路会不会交汇……只有时间才能证明?”

参考文献

1. B.K. Immel，《药品gmp简史》，制药。抛光工艺。7月(2001)。
2. 我的网站:https://www.ich.org/page/members-observers
3. C. Burgess和J.P. Hammond，“美国药典(USP)中光谱总章的现代化”，Spectrosc。bdapp官方下载安卓版欧洲27 (1),每股26到29(2015)。https://doi.org/10.1255/sew.2015.a1
4. C. Burgess和J.P. Hammond，“美国药典(USP)中光谱通章的现代化更新”，Spectrosc。bdapp官方下载安卓版欧洲29 (6),15 - 17日(2017年)。https://doi.org/10.1255/sew.2017.a2